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Prof. Davide Profumo
ATBV SIM
LA TROMBOASPIRAZIONE MANUALE NELL'ANGIOPLASTICA PRIMARIA OVVERO: WHO STILL LIKES THE TASTE OF TAPAS?
Luigi La Vecchia
L’argomento di questo breve articolo è il ruolo della Tromboaspirazione Manuale (T.M.) nell’Angioplastica Primaria (pPCI), alla luce dei dati più recenti dello studio TASTE (1). Non verranno esaminati i dati relativi a metodiche alternative di frammentazione / rimozione del trombo, ne’ verrà considerata la potenziale differenza di performance fra diversi device per T.M.,ma si darà come assunto “a priori” un effetto di classe, peraltro non dimostrato.

NEWS
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30/06/2010 - EFFETTO DEL RELOAD DEL CLOPIDOGREL IN PAZIENTI IN TERAPIA CRONICA CON CLOPIDOGREL E SOTTOPOSTI AD ANGIOPLASTICA PERCUTANEA (STUDIO ARMYDA-4 RELOAD)
Di Sciascio G et al. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention on chronic clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) randomized trial- Eur Heart J (2010) 31(11): 1337

Gli studi di aggregometria indicano che una dose di 600 mg di clopidogrel in pazienti già in terapia cronica di mantenimento si associa ad un’ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica. Lo studio ARMYDA-4 RELOAD ha pertanto valutato gli effetti clinici a breve termine di tale strategia, sia in termini di riduzione di eventi ischemici che di rischio emorragico. Nello specifico, 647 pazienti con angina cronica stabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) in terapia cronica con clopidogrel (>10 giorni) sono stati randomizzati a 600 mg di carico o placebo 4-8 ore prima dello studio angiografico. Del totale dei pazienti arruolati, 503 pazienti sono stati poi sottoposti a rivascolarizzazione percutanea. In termini di MACE (morte, infarto o rivascolarizzazione dal vaso target) non si verificava nessuna differenza significativa a 30 giorni tra i due gruppi, sia per il gruppo dei pazienti sottoposti ad angioplastica (6.3 vs 8.8%, p=0.39), sia all’analisi intention-to-treat del totale dei pazienti (5 vs 7%, p=0.50). Tuttavia, a differenza del gruppo dei pazienti con angina cronica stabile, nei pazienti con sindrome coronarica acuta il reload del clopidogrel si associava ad una significativa riduzione dei MACE (OR 0.34, IC 0.31-0.90, p=0.033). Il beneficio clinico era principalmente guidato da una minor incidenza di rialzo enzimatico post-procedurale nel gruppo con NSTEMI. In termini di sicurezza, nessun incremento dei sanguinamenti maggiori o minori è stato osservato nei due gruppi. I risultati dello studio indicano che il reload del clopidogrel in pazienti già in terapia cronica è associato ad un accettabile profilo di sicurezza in termini di sanguinamento, ma non è efficace nel ridurre i MACE ad un mese. L’unico effetto benefico consiste nella riduzione della necrosi miocardia post-procedurale, effetto particolarmente evidente nei pazienti con sindrome coronarica acuta. L’interpretazione dello studio, i cui risultati nel gruppo NSTEMI dovranno esser confermati in uno studio appropriatamente disegnato, sono comunque in linea con quanto osservato negli studio TRITON TIMI-38 e PLATO (rispettivamente con prasugrel e ticagrelor), in cui una più efficace antiaggregazione piastrinica nei pazienti sottoposti ad angioplastica si associa ad una netta riduzione della necrosi miocardica post-procedurale.
A.De Caterina




30/06/2010 - RELAZIONE TRA L'EFFETTO INIBITORIO DEL CLOPIDOGREL SUL RECETTORE P2Y12 E MORTALITÀ CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI NON SELEZIONATI TRATTATI CON PTCA
Risultati di un registro prospettico


Ghannudi SE et al. Impact of P2Y12 Inhibition by Clopidogrel on Cardiovascular Mortality in Unselected Patients Treated by Percutaneous Coronary Angioplasty
A Prospective Registry . JACC Cardiovasc Interv 2010; 3:648-656.


L'obiettivo di questo studio è stato quello di correlare la ridotta risposta antipiastrinica al clopidogrel (mediante VASP test) con gli eventi cardiovascolari in una popolazione di pazienti ad alto rischio cardiovascolare trattati con PTCA.
I ricercatori dell'Università di Strasburgo hanno dimostrato come la scarsa efficacia della terapia con tienopiridinico (elevato livello di platelet-reactivity-index o PRI), si traduca in effetti clinici rilevanti. In particolare in questo lavoro è emerso come sia la mortalità cardiaca che l'incidenza di trombosi di stent fossero significativamente maggiori nel gruppo di pazienti che presentavano un deficit di risposta terapeutica al clopidogrel. 461 pazienti non selezionati sono stati sottoposti a PTCA sia in urgenza che in elezione; la popolazione dei non-responder all' azione del farmaco è stata definita sulla base di un PRI > 60%, Con una durata del follow up di circa nove mesi. 277 pazienti erano responder (mediana del PRI 41.37) e 184 low responder (mediana del PRI 73.15).
Come era attendibile, la proporzione maggiore di pazienti diabetici e obesi è risultata far parte del gruppo dei “low-responder”
Durante il follow up la compliance relativa alla duplice terapia antiaggregante nei due gruppi è stata equivalente e la ridotta risposta terapeutica al clopidogrel è risultata uno dei quattro fattori identificati mediante analisi multivariata quale predittore indipendente di morte cardiaca (gli altri erano la clearance della creatinina, l'uso dei DES e l'incremento di PCR).
Gli Autori fanno notare come l'effetto negativo della ridotta risposta al clopidogrel fosse significativamente superiore in pazienti sottoposti ad impianto di stent medicato, puntualizzando la necessità di assumere i dati del lavoro con estrema cautela (limiti dei registri, ridotta numerosità del campione e possibile effetto confondente di fattori non misurati). Suggeriscono tuttavia l’opportunita’ del test dopo la somministrazione del carico di clopidogrel per optare o per la prosecuzione della stessa terapia, in caso di risposta favorevole, o per l’impiego di nuovi inibitori del recettore per l’ADP.

S. Repaci




30/06/2010 - RISCHIO EMORRAGICO NELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE: UN NUOVO RISK SCORE ELABORATO DALL’ANALISI DEI TRIAL ACUITY E HORIZONS AMI
Mehran R. et al. A Risk Score to Predict Bleeding in Patients With Acute Coronary Syndromes, JACC 2010; 55, 2556-65

Le complicanze emorragiche sono un ormai appurato fattore di rischio indipendente di mortalità in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) e in pazienti sottoposti a procedura di rivascolarizzazione percutanea (PCI), incidendo negativamente non soltanto sulla prognosi a lungo termine, ma anche sui tempi dell’ospedalizzazione e sulle spese sanitarie. Le attuali strategie volte a ridurre il rischio di complicanze emorragiche comprendono l’uso di nuovi antitrombotici che siano adeguatamente efficaci e sicuri, avendo particolare cura da parte del clinico di evitare il sovradosaggio farmacologico e di occuparsi della stratificazione del rischio emorragico individuale già nelle prime fasi dell’approccio al paziente. A tal proposito, Mehran et al. hanno elaborato un interessante lavoro volto a definire un pratico ed accessibile score per la valutazione del rischio emorragico che permetta di standardizzare le cure e classificare a priori l’outcome dei pazienti. Considerando la popolazione del trial ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY) e dell’HORIZONS AMI (Harmonizing Outcomes with RevasculariZation and Stents in Acute Myocardial Infarction), sono stati valutati 17421 pazienti con infarto miocardico con o senza sopraslivellamento del tratto ST (STEMI/NSTEMI) sottoposti in urgenza ad angioplastica coronarica. I sanguinamenti maggiori non relati a rivascolarizzazione miocardica chirurgica (CABG) si sono verificati in 744 pazienti (7.3%): l’analisi multivariata ha permesso di estrapolare sei differenti variabili demografiche quali predittori indipendenti di complicanze emorragiche maggiori a trenta giorni, ossia sesso femminile, età avanzata, creatininemia plasmatica elevata, leucocitosi, anemia e presentazione clinica (STEMI/NSTEMI). E’ stata in aggiunta definita un’ulteriore variabile a seconda del trattamento farmacologico adottato (eparina più inibitore di glicoproteina IIb/IIIa versus bivalirudina in monoterapia). Sebbene possano sorgere perplessità dalla decisione di considerare la creatininemia, e non la clearence della creatinina, quale parametro per valutare la funzionalità renale, questo semplice score di rischio numerico gode di buona performance e permette di identificare i pazienti a maggior rischio emorragico non CABG relato a trenta giorni; dall’analisi proporzionale di Cox si è peraltro evinto che i sanguinamenti maggiori si associano ad un rischio di mortalità di oltre tre volte (HR 3.2). Da notare, invece, che i sanguinamenti relati a CABG e gli ematomi isolati post procedurali (> 5 cm) non si associano significativamente a maggior rischio di mortalità. Alla luce di queste interessanti analisi elaborate dai database dei due più grandi trial randomizzati contemporanei in ambito di SCA, si evince come un risk score semplice e maneggevole, costituito da sei variabili cliniche e una farmacologica, costituisce un mezzo affidabile per predire il rischio emorragico non CABG relato in pazienti con SCA e il conseguente impatto sulla mortalità cardiovascolare.

E.D’Elia


30/06/2010 - UN NUOVO MARKER DI ISCHEMIA MIOCARDICA PRECOCE
Viswanathan K. et al. La heart-type fatty acid-binding protein (H-FABP) Heart-Type Fatty Acid-Binding Protein Predicts Long-Term Mortality and Re-Infarction in Consecutive Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome Who Are Troponin-Negative,J Am Coll Cardiol 2010; 55:2590-8

L’H-FABP (heart-type fatty acid-binding protein) è una proteina citoplasmatica miocardica, a basso peso molecolare, coinvolta nell’uptake intracellulare degli acidi grassi liberi. Alcuni studi hanno dimostrato che, in soggetti con sindrome coronarica acuta, elevati livelli plasmatici di questa proteina sono associati ad una maggiore mortalità a lungo-termine, indipendentemente dal GRACE score, dai livelli di troponina e di proteina C-reattiva. In realtà ci sono pochi dati in letteratura sul valore prognostico della H-FABP in pazienti con SCA troponina-negativi o comunque a rischio moderato-basso. Allo scopo di una stratificazione più accurata proprio di questa categoria di pazienti, gli Autori hanno condotto uno studio su 955 soggetti con sospetta SCA, dosando sia la Troponina col metodo ad alta sensibilità sia l’H-FABP a 12 e 24 ore dall’evento. L’outcome primario di morte e/o ospedalizzazione per re-IMA a dodici mesi si verificava nel 10.1% dei casi. All’analisi multivariata una H-FABP > 6.48µg/l era associata ad un maggior rischio di eventi, indipendentemente dall’età e dai livelli plasmatici della creatinina (p = 0.007), specie nei pazienti troponina-negativi, che rappresentavano il 79.2% della coorte. L’H-FABP si proporrebbe quindi come un nuovo, sensibile e precoce biomarker di ischemia miocardica, i cui livelli plasmatici si modificherebbero anche in assenza di franca necrosi. Insieme alla Troponina ad alta sensibilità, fornirebbe un ulteriore strumento per stratificare i pazienti con sospetta SCA e classe di rischio apparentemente moderato-basso.

Maria, Angela Carrideo



16/06/2010 - RISCHIO DI RECIDIVA DI TEV IN PRESENZA DI MUTAZIONE V° LEIDEN E/O G20210A
Lijfering W et al.Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A.
Circulation. 2010 Apr 20;121(15):1706-12.

La prevalenza delle mutazioni eterozigoti Fattore V° Leiden e protrombina G20210A è rispettivamente il 5% e il 2% nella popolazione generale. La doppia eterozigosi ha una prevalenza molto più bassa (0.1%) e ancora più rara è la condizione di omozigosi: 0.05% il V° Leiden, 0.014% la protrombina. Il rischio di un primo episodio di Trombo Embolismo Venoso (TEV) è stimato essere 5 volte in presenza di mutazione V° Leiden e 3 volte in caso di mutazione G20210A, mentre aumenta a 20 volte in presenza di doppia eterozigosi e a 18 volte in caso di V° Leiden omozigote. Sulla base di questi dati diverse linee guida raccomandano il trattamento anticoagulante a lungo termine in presenza di una di queste mutazioni dopo un primo episodio di TEV. Tuttavia questa prassi dovrebbe essere validata dalla dimostrazione dell’aumentato rischio di recidiva nei soggetti portatori di tali mutazioni. Del tutto recentemente Lijfering e coll. hanno pubblicato i dati di uno studio caso-controllo derivati da un precedente lavoro retrospettivo su una larga coorte di pazienti affetti da TEV (877) e loro consanguinei (2591) con un follow-up medio tra 4.0 e 8.7 anni a seconda dei gruppi di pazienti e/o controlli. I risultati mettono in evidenza di recidiva di TEV, aggiustati per età e sesso, pari a 1.2 negli eterozigoti V° Leiden, 0.7 negli eterozigoti protrombina G20210A, 1.2 negli omozigoti V° Leiden o protrombina e 1.0 nei doppi eterozigoti, in confronto ai soggetti non mutati. Pertanto lo studio dimostra che non vi è alcun aumento di rischio di recidiva nei soggetti eterozigoti G20210A e solo un lieve aumento nei soggetti eterozigoti V° Leiden. Anche lo stato di omozigosi non aumenta sostanzialmente il rischio. Così pure la doppia eterozigosi, in disaccordo con studi precedenti, peraltro con numeri più modesti, non pare aumentare in modo significativo il rischio di recidiva. A causa della rarità di individui omozigoti per una delle due mutazioni e di soggetti doppi eterozigoti sono probabilmente necessari ulteriori studi multicentrici su vasta scala per dare una risposta conclusiva al quesito se sia necessario o meno eseguire l’analisi di queste mutazioni dopo un primo episodio di TEV. Tuttavia gli Autori, sulla base dei risultati sin qui ottenuti, concludono che le mutazioni V° Leiden e protrombina G20210A, anche in omozigosi o in doppia eterozigosi, non rappresentano un fattore di rischio significativo per l’insorgenza di recidiva di TEV.

Piero Bassi


16/06/2010 - RISCHIO EMORRAGICO DELLA DOPPIA ANTIAGGREGAZIONE PIASTRINICA NEI PAZIENTI CON MALATTIA ATEROSCLEROTICA NOTA O FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE
Berger PB et al. Bleeding complications with dual antiplatelet therapy among patients with stable vascular disease or risk factors for vascular disease. Results from the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Circulation 2010 121: 2575-2583

Mentre è ben noto il beneficio della doppia antiaggregazione piastrinica con aspirina e clopidogrel nei pazienti con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad impianto di stent, vi è una sostanziale povertà di dati sul bilancio tra il beneficio antitrombotico e il rischio emorragico della doppia antiaggregazione nei pazienti stabili. A dimostrazione di ciò, nello studio CHARISMA, che ha confrontato pazienti ad alto rischio trombotico trattati per una mediana di 28 mesi e randomizzati ad aspirina+clopidogrel o aspirina+placebo, emergeva una discrepanza tra i soggetti con malattia aterosclerotica nota, in cui era evidente una riduzione dell’end-point combinato (morte, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) del 12%, al contrario dei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari ma malattia non dimostrata, in cui si osservava un aumento di eventi del 20%. Partendo da questa osservazione, e dal possibile ruolo dei sanguinamenti nello spiegare questi dati contrastanti, Berger et al hanno analizzato il tipo di eventi emorragici e le loro conseguenze.
Nello specifico, così come nello studio originale, per la valutazione dei sanguinamenti sono stati utilizzati i criteri GUSTO, che, lo ricordiamo, definiscono come severi i sanguinamenti fatali, intracranici o di entità tale da indurre compromissione emodinamica necessitante di terapia con liquidi, trasfusioni, inotropi o chirurgia, e come moderati i sanguinamenti richiedenti una trasfusione ma non tale da indurre compromissione emodinamica. Le principali osservazioni dello studio sono le seguenti: 1) i sanguinamenti di grado moderato erano significativamente maggiori nel gruppo clopidogrel rispetto al placebo (2.1 vs 1.3%, p < 0.001), mentre per quelli di grado severo non veniva raggiunta la significatività statistica (1.7 vs 1.3%, p=0.087); 2) le differenze nei sanguinamenti si verificavano prevalentemente nel primo anno di trattamento, mentre dal secondo in poi l’incidenza annua era sovrapponibile tra i due gruppi (0.9 vs 0.8%, p=0.197); 3) la maggior parte dei sanguinamenti era di tipo gastrointestinale 4) sebbene all’analisi multivariata età avanzata e terapia con clopidogrel risultassero variabili indipendenti di sanguinamento, non vi era interazione tra rischio di sanguinamento in terapia con clopidogrel ed età 5) i sanguinamenti di grado moderato erano significativamente associati ad un’aumentata mortalità; 6) non c’era una relazione significativa tra i sanguinamenti e mortalità tra i pazienti con malattia vascolare nota e tra quelli con solo fattori di rischio. Il presente studio rappresenta uno dei pochi a descrivere il rischio di sanguinamento associato alla doppia antiaggregazione piastrinica in pazienti con aterosclerosi nota o con fattori di rischio cardiovascolare. Nella popolazione del CHARISMA, l’aggiunta di clopidogrel ad aspirina aumenta il rischio di sanguinamenti, ciò avviene soprattutto nel primo anno di terapia, e l’incidenza di sanguinamenti, anche non tali da indurre compromissione emodinamica, è associata ad un’elevata mortalità.
A. De Caterina


16/06/2010 - TROPONINA ULTRA SENSIBILE NELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE: IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE
Bonaca M. et al, Prospective Evaluation of the Prognostic Implications of Improved Assay Performance With a Sensitive Assay for Cardiac Troponin I, JACC 2010, 55: 2118-24

L’importanza dell’impiego della troponina cardiaca (cTn) nella diagnosi e definizione del rischio di pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) è uniformemente riconosciuta, e numerosi diversi studi hanno dimostrato una forte correlazione tra cTn e prognosi, indipendentemente da altri marker clinici o laboratoristici. Di recente, sono stati pubblicati alcuni lavori sull’impiego della troponina ultrasensibile, determinata con varie metodiche di nuova generazione e commercializzazione, che permette di migliorare significativamente l’accuratezza diagnostica in fase acuta e di offrire maggior appropriatezza nella definizione del limite di positività, anche e soprattutto per valori debolmente alterati (la cosiddetta zona grigia). A questo proposito, Bonaca et al. hanno sperimentato la potenzialità prognostica di una di queste troponine ultrasensibili (TnI, Siemens Healtcare Diagnostics, Deerfield, Illinois) in una popolazione di pazienti con sospetta SCA facente parte dello studio MERLIN TIMI 36 (Metabolic Efficiency With Ranolazione for Less Ischemia in Non-STElevation Acute Coronary Thrombolysis In Myocardial Infarction 36). In 4513 pazienti arruolati nel trial e randomizzati a ranolazina o placebo, sono stati valutati i livelli basali di cTn, definendo il valore plasmatico di 0.04 µg/l come limite decisionale al 99simo percentile. L’endpoint primario del MERLIN TIMI 36 comprendeva morte cardiovascolare, infarto del miocardio (IM) o ischemia ricorrente. Nel 65% dei pazienti (n.2924) si sono documentati valori di cTnI > 0.04 µg/l: in questo gruppo si è osservato a 30 giorni un maggior rischio di morte/IM rispetto ai pazienti con cTnI negativa (6.1% vs 2%, p<0.001). Dopo aggiustamento per il TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) risk score, un valore di cTnI > 0.04 µg/l si associava ad un rischio triplicato di evento cardiovascolare a 30 giorni. In aggiunta un piccolo incremento di cTnI (compreso tra 0.04 e 0.1 µg/l) risultava essere relato a maggior incidenza di morte /IM a un mese (5.0% vs 2.0%, p=0.001) e di solo morte cardiovascolare a un anno (6.4% vs 2.4%, p=0.005), rispetto a valori negativi di cTnI. Proprio questo piccolo incremento positivo di cTnI ha destato l’interesse degli sperimentatori, essendo il piu’ dibattuto tra i clinici e il meno esplorato quanto a potere diagnostico e decisionale nel contesto dell’urgenza. Dal presente studio pertanto, alla luce della analisi portate a compimento, gli autori sottolineano che anche valori di cTnI ultrasensibile non elevati, ossia compresi tra 0.04 e 0.1 µg/l, identificano pazienti SCA a maggior rischio cardiovascolare, e rimarcano le potenzialità della troponina ultrasensibile per la stratificazione prognostica in questa nota “zona grigia” decisionale.
Emilia D’Elia


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